1

Статины, целенаправленно созданные для гиполипидемического лечения, далеко шагнули за пределы своего первоначального назначения благодаря наличию у них большого числа плейотропных эффектов. Понятие «плейотропности» предполагает: влияние препарата на несколько мишеней, запускающее различные биохимические процессы в организме. Помимо липид-снижающих эффектов статины обладают рядом плейотропных эффектов, таких как влияние на эндотелиальную функцию посредством увеличения выработки оксида азота (NO), противовоспалительный эффект, который осуществляется посредством уменьшения статинами выработки провоспалительных цитокинов и С-реактивного белка, антиишемический и антиоксидантный эффекты. Статины стабилизируют атеросклеротическую бляшку с помощью увеличения содержания в ней коллагена и ингибирования металллопротеиназ. Также, терапия статинами влияет на гипертрофию миокарда, фиброз, систему гемостаза. Плейотропные эффекты статинотерапии включают и иммуносупрессивное дейтвие, предупреждение развитие остеопороза посредством увеличения выработки костеобразующего белка фактора 2 роста пролиферации и созревания остеобластов. Таким образом, плейотропные эффекты статинотерапии открывают преимущества перед другими липид-снижающими препаратами, поскольку они доступны и могут быть использованы не только в терапии сердечно-сосудистой патологии, но и при других заболеваниях.

полиморбидность

плейотропный эффект

1. Атрощенко Е.С. Плейотропные эффекты статинов: новый аспект действия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы // Медицинские новости. - 2004. - № 3.- С. 59-66.

2. Булдакова Н.Г. Роль статинов в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний // Русский медицинский журнал. Кардиология. - 2008. - № 21. .- С.1449-1452.

3. Задионченко В.С., Шехян Г.Г., Алымов А.А. Место статинов в терапии больных ишемической болезнью сердца // Русский медицинский журнал. Кардиология. Эндокринология. - 2004. - № 9. .- С. 36-42.

4. Никитина Н.М., Ребров А.П. Место статинов в комплексной терапии больных ревматоидным артритом // Consilium Medicum. - 2009. - № 4. .- С. 76-86.

5. Kausik K. Ray, Christopher P. Cannon. The Potential Relevance of the Multiple Lipid-Independent (Pleiotropic) Effects of Statins in the Management of Acute Coronary Syndromes. // Journal of the American College of Cardiology. - 2005. - Vol. 46.- P. 1425-1433

6. Ridker P.M., Rifai N., Stampfer M.J., Hennekens C.H. Plasma concentration of Interleukin-6 and the Risk of Future Myocardial Infarction Among Apparently Healthy Men. // Circulation. - 2000. - Vol. 101. - № 15. - 1767-1772.

7. Sager P.T., Melani L., Lipka L. Effect of coadministration of Ezetimibe and Simvastatin on High-Sensivity C-Reactive Protein // Am J. Cardiol. - 2003. - Vol. 92. - № 12. - 1414-1418.

8. Schonebeck U., eVaro N., Libby P. Soluble CD40L and cardiovascular risk in women. // Circulation. - 2001. -V. 104. - 2266-2268.

9. Vishal Tandon, G Bano, V Khajuria, A Parihar, S Gupta. Pleiotropic effects of statins// Indian Journal of Pharmacology.- 2005. - Vol. 37. - № 2. - P.77-85.

10. Wahre T., Yundestat A., Smith C., et al. Increased Expression of Interleukin-1 in Coronary Artery Disease With Downregulatory Effects of HMG-CoA Reductase Inhibitors. // Circulation. - 2004. - Vol 109. - № 16. - 1966-1972.

Введение. Понятие «плейотропности» предполагает влияние препарата на несколько мишеней, запускающее различные биохимические процессы в организме; дивергенцию биохимических и патофизиологических процессов, исходящих от основной (единственной) мишени.

Целью нашего исследования явилось изучениеплейотропных эффектов статинотерапии и их роль в преодолении проблемы полиморбидности, а также разработка классификации плейотропных эффектов статинов.

Материал и методы: анализ периодической литературы за последние 5 лет, интернет-ресурсы.

Результаты и обсуждение

Влияние статинов на функциональное состояние эндотелия

В последние годы продемонстрировано положительное действие статинов на функцию эндотелия и жесткость артерий. Статины восстанавливают способность эндотелия к вазодилатации вследствие увеличения выработки эндотелием NO (оксид азота) через механизм усиления экспрессии NO-синтетазы. Этот эффект развивается вследствие как липиднормализующего действия статинов, так и независимо от него. Так, посредством активации протеинкиназы В (серин/треонин киназы Акt) непосредственно в эндотелиальных клетках фосфорилирование eNOS (эндотелиальная синтаза NO) вызывает повышение продукции NO при назначении симвастатина. Итогом ингибиции избытка одного из основных блокаторов активации eNOS путем образования гетерокомплекса с этим энзимом - кавеолина-1 является стимуляция продукции NO, что достигается при использовании статинов в очень малых концентрациях (0,01 нмоль), т.е. много меньших, чем необходимо для продукции NO (10 нмоль). Таким образом, это действие аторвастатина можно расценивать как липиднезависимое, иными словами - как проявление плейотропного эффекта.

Одним из главных вазоконстрикторов, синтезируемых непосредственно в эндотелии, является пептид эндотелина-1 (ЕТ-1), содержание которого повышено не только при выраженном атеросклерозе, но и на его ранних стадиях, а также при наличии дисфункции коронарных артерий.

Влияние статинов на факторы воспаления

У больных атеросклерозом происходят определенные клеточные и гуморальные сдвиги. Увеличивается активность цитокинов, белков острой фазы, ростовых факторов, молекул адгезии. Установлено, что основным фактором, инициирующим синтез С-реактивного белка (СРБ) гепатоцитами, являются цитокины, прежде всего интерлейкин-6 (ИЛ-6). Поскольку СРБ, интерлейкины и молекулы адгезии относятся к маркерам воспаления, то снижение их уровня может расцениваться как положительный эффект. Механизм снижения СРБ под влиянием статинов активно изучается в настоящее время. Статины способствуют ослаблению экспрессии семейства интерлейкинов ИЛ-1, обладающих провоспалительной направленностью действия, снижают уровень растворимого протеина (sCD40L), связанного с фактором некроза опухолей TNF-L. Высокий уровень sCD40L ассоциируется с повышенной частотой рецидива сердечно-сосудистых осложнений. Известны также антивоспалительные эффекты статинов, например их влияние на активацию лейкоцитов и снижение уровня СРБ. Показано, что провоспалительный цитокин фактор некроза опухоли, ухудшающий функцию эндотелия, может быть ингибирован в макрофагах при терапии статинами.

Антиишемическое действие статинов

Существуют данные в пользу антиишемического действия статинов. Примером защитного, антиишемического действия статинов является тот факт, что назначение высоких доз аторвастатина (80 мг/сут) в пределах временного интервала 24-96 ч после эпизода ОКС снижало риск возникновения таких сердечно-сосудистых событий («конечных точек»), как смерть, нефатальный острый инфаркт миокарда (ОИМ), внезапная смерть, количество повторяющихся эпизодов острого коронарного синдрома (ОКС), на 16%, что послужило основанием для кооперативных масштабных проектов AZ (Aggrastat-tо-zocor), PAEIT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy) и PACST (Pravastatin in Acute Coronary Syndromes Trial).

Более того, в экспериментальных моделях на животных (in vivo ) в подавляющем числе наблюдений перечисленные выше эффекты были получены при использовании таких низких доз статинов, которые не могут повлиять на уровни липидов или не в состоянии вызвать существенной ингибиции ГМГ-КoA (3-гидрокси-3-метилглутарил-CoA) редуктазы. Оценивая этот «разочаровывающий» факт с позиции кардиолога-практика, можно отметить, что именно он свидетельствует о потенциальной возможности статинов вызывать разнообразные плейотропные эффекты, перспектива использования которых может оказаться чрезвычайно важной.

Антиоксидантный эффект статинов

Антиоксидантный эффект статинов ассоциируют с редукцией синтеза свободных кислородных радикалов. Это приводит к снижению образования окисленных ЛПНП (липопротеины низкой плотности), а следовательно, замедляет аккумуляцию холестерина в макрофагах, тормозит образование пенистых клеток, снижает их цитотоксичность, уменьшает уровень активности воспалительных процессов, что также тормозит атерогенез.

Влияние терапии статинами на клеточные компоненты атеросклеротической бляшки, активацию макрофагов, клеточную пролиферацию и апоптоз

Нестабильная бляшка, готовая к разрыву и появлению трещин, характеризуется тем, что ее истонченное фиброзно-измененное покрытие («шапка») содержит в себе много липопротеидов, единичные ГМК (гладкомышечные клетки) и чрезмерное количество макрофагов. Последние играют ключевую роль в плане разрушения внеклеточного матрикса бляшки путем или фагоцитоза, или секреции протеолитических энзимов, таких как металлопротеиназы матрикса (ММР). Статины стабилизируют атеросклеротическую бляшку с помощью увеличения содержания в ней коллагена и ингибирования металллопротеиназ. Статины могут влиять на состав бляшки посредством блокирования процесса аккумуляции макрофагов в моноцитах или снижения содержания свободного холестерина (ХС), а также путем уменьшения синтеза мевалоната и его дериватов, ответственных за эстерификацию ХС.

Начальные проявления атеросклероза характеризуются пролиферацией и миграцией ГМК. Этот процесс является патогенетическим, определяющим в плане прогрессирования повреждения сосудов у лиц с постоперационным рестенозированием и окклюзией венозных графтов.

Установлено, что максимальное снижение синтеза ХС в культуре клеток пациентов, леченных флувастатином, наблюдается спустя 1 час после приема лекарства, в то время как максимальный эффект ингибиции пролиферации ГМК - спустя 6 часов, т.е. при малой (не пиковой) концентрации статина в крови. В эксперименте установлено, что липофильные (аторвастатин, симвастатин и ловастатин) и гидрофильные статины (правастатин) по-разному влияют на процессы пролиферации сосудистых ГМК и апоптоз клеток, что может быть связано с их разной способностью проникать в клетку. С этими данными согласуются результаты по конечному действию разных статинов на неоинтимальное утолщение каротидной артерии, обусловленное пролиферацией ГМК у кроликов. В частности, показано, что ловастатин, симвастатин и флувастатин, в отличие от правастатина, обладают антипролиферативным эффектом, а по потенциальной возможности влиять на процесс пролиферации ГМК сильнее других действует церивастатин, менее выраженно - симвастатин, флувастатин и аторвастатин; наименьшим действием обладает праваcтатин. Описанные плейотропные эффекты статинов в отношении процессов апоптоза и пролиферации клеток могут рассматриваться только как потенциально полезные для кардиологов-практиков, поскольку клинического подтверждения данного действия к настоящему времени нет.

Влияние статинов на гипертрофию миокарда

Во многих экспериментальных работах было показано, что статины могут способствовать регрессу гипертрофии сердца и его фиброза путем воздействия на механизмы, участвующие в возникновении и прогрессировании ремоделирования сердечной мышцы, например воздействием на сигнальные молекулы, осуществляющие контроль за функцией сократительных белков и принимающие участие в процессе ремоделирования сердца посредством влияния на коллаген I, а также на тяжелоцепочечные энзимы фатального миозина, или снижением эффекта накопления внутриклеточного Ca2+, связанного с аноксией. Hе исключено, что кроме быстрого благоприятного влияния статинов на эндотелиальную дисфункцию коронарных сосудов, тесно связанную с прогнозом течения, при остром коронарном синдроме не последнюю роль в положительном действии больших доз аторвастатина (MIRACL, 2001) играет его кардиопротективный эффект.

Статины и гемостаз

На ранних этапах лечения статинами проявляется их антитромбогенная активность: активация фибринолиза, подавление прокоагуляционной активности крови. Было показано позитивное влияние статинов на показатели гемостаза и вазорегулирующую способность сосудистой стенки у больных нестабильной стенокардией. На фоне терапии аторвастатином наблюдали достоверное снижение агрегации тромбоцитов уже через 2 недели его применения. Отмечено снижение уровня фибриногена на 2-10% на фоне терапии аторвастатином или отсутствие динамики его уровня.

В ряде исследований продемонстрированы положительные эффекты ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на параметры фибринолиза. На фоне терапии правастатином отмечено снижение уровня PAI-1-антигена на 26-56%. Подобные эффекты описаны для ловастатина, аторвастатина, симвастатина и флувастатина.

Статины и васкуляризация атеросклеротической бляшки

Ангиогенез усиливается в условиях локальной гипоксии тканей, и, вероятно, этот процесс направлен на восстановление кровотока в условиях ишемии. Так, у больных ИБС (ишемической болезнью сердца) приступы стенокардии стимулируют развитие коллатерального кровоснабжения. С другой стороны, ангиогенез наблюдается и в атеросклеротических бляшках, что оказывает отрицательное действие на течение заболевания. Повышение содержания эндотелиального фактора роста сосудов в сыворотке крови отмечается у больных с повышенным содержанием холестерина в крови, независимо от наличия атеросклероза. Флувастатин приводит как к снижению уровня липидов, так и к уменьшению содержания эндотелиального фактора роста сосудов. Факт, что введение эндотелиального фактора роста сосудов животным приводит к ускоренному увеличению размеров атеросклеротических бляшек и увеличению содержания в них макрофагов и эндотелиальных клеток (Celletti F.L., Waugh J.M., 2001). В этом контексте большое значение имеет сообщение о том, что симвастатин подавляет экспрессию этого фактора в коронарных артериях и это действие не зависит от его липидоснижающего эффекта. Другим фактором атерогенеза являются матриксные металлопротеиназы, отвечающие за внеклеточный протеолиз. Флувастатин, симвастатин и церивастатин ингибируют секрецию матриксных металлопротеиназ макрофагов. Эти данные свидетельствуют о том, что ингибирующее влияние статинов на отдельные компоненты процесса ангиогенеза могут проявлятся в антиангиогенном действии.

Иммуносупрессивное действие статинов

В связи с быстро возрастающим числом больных ИБС, которым производится операция на сосудах сердца, приобретает большую значимость свойство статинов предотвращать развитие атеросклероза в шунтированных сосудах, а также в артериях трансплантированного сердца. Установлено необычайно быстрое прогрессирование атеросклероза венечных артерий после пересадки сердца реципиентам.

В отношении профилактики переломов костей нижних конечностей и таза у пожилых установлено, что прием симвастатина и ловастатина снижает риск переломов на 45-71%, в том числе у женщин в постменопаузе - на 51%. Это объясняется способностью статинов стимулировать выработку костеобразующего белка фактора 2 роста пролиферации и созревания остеобластов, что не только предупреждает развитие остеопороза, но и способствует формированию костной ткани.

Заключение

Таким образом, наиболее перспективным является дальнейшее более углубленное изучение плейотропных эффектов статинов и применение их в клинической практике, что может привести к снижению полиморбидности.

Плейотропные эффекты статинов

1. Влияние на функциональное состояние эндотелия.
2. Влияние статинов на факторы воспаления.
3. Антиишемическое действие статинов.
4. Антиоксидантный эффект статинов.
5. Влияние на клеточные компоненты атеросклеротической бляшки,активацию макрофагов, клеточную пролиферацию и апоптоз.
6. Влияние статинов на гемостаз.
7. Влияние статинов на ангиогенез.
8. Влияние статинов на гипертрофию миокарда.
9. Эффекты, не доказанные в крупных исследованиях:

• антиаритмическое действие;
• замедление прогрессирования болезни Альцгеймера и деменции;
• иммуносупрессивное действие;
• профилактика травматизма.

В дальнейшем использование данной классификации позволит более направленно и прицельно изучать плейотропные эффекты статинов и в будущем применять их в практике.

Рецензенты:

• Ильницкий А.Н., д.м.н., профессор кафедры медицинской реабилитации Полоцкого государственного университета, г. Новополоцк.
• Павлова Т.В., д.м.н.к, профессор, зав. кафедрой патологии, г. Белгород.

Библиографическая ссылка

Фесенко Э.В., Прощаев К.И., Поляков В.И. ПЛЕЙОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ СТАТИНОТЕРАПИИ И ИХ РОЛЬ В ПРЕОДОЛЕНИИ ПРОБЛЕМЫ ПОЛИМОРБИДНОСТИ. // Современные проблемы науки и образования. – 2012. – № 2.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=5773 (дата обращения: 30.01.2020). Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»

Статины – это группа лекарств, которая назначается людям с высоким холестерином, уровнем липопротеинов низкой плотности ЛПНП для профилактики прогрессирования атеросклероза. Прием препаратов позволяет предупредить серьезные, иногда смертельные осложнения – инфаркт миокарда, инсульт, ишемию. Побочные эффекты от применения статинов – это основная причина, по которой препараты назначаются исключительно по строгим показаниям.

Механизм действия

Статины блокируют синтез холестерина в печени. Молекула препарата замещает в реакции образования предшественника стерола фермент ГМГ-КоА-редуктазу, останавливая образование мевалоновой кислоты. Без нее процесс синтеза холестерина дальше не идет, что приводит к снижению концентрации стерола. Зная механизм действия, становится понятно почему официальное название статинов – ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Холестерин – важный компонент, необходимый человеку для образования клеточных мембран, некоторых гормонов, витамина D. В условиях дефицита организм использует резервные способы получения стерола. Для этого он расщепляет содержащие холестерин липопротеины низкой плотности, стимулирует выведение вещества из атеросклеротических бляшек, тканей. На фоне приема статинов возрастает концентрация липопротеинов высокой плотности ЛПВП, снижается уровень триглицеридов.

Все ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают риск развития инфаркта миокарда, инсульта. Положительный эффект объясняется способностью препаратов восстанавливать нормальное кровоснабжение органов, позитивно влиять на состояние стенок сосудов, снижать вязкость крови.

Особенность всех статинов – медленное нарастание силы действия. Первый эффект заметен через неделю, но для достижения максимального требуется 4-6 недель. По прошествии этого времени уровень холестерина, ЛПНП достигает своего минимума, сохраняется на протяжении всего курса. Более значительное снижение достигается увеличением дозы, назначением дополнительных лекарств.

Из организма препараты выводятся печенью, меньшей мерой – почками. При заболевании этих органов лекарство накапливается организмом, что увеличивает риск развития побочных эффектов. Поэтому список противопоказаний многих статинов содержит тяжелые заболевания печени, почек.

Особенности применения

Большинство статинов от холестерина выпускается в виде таблеток, редко капсул. Все ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы принимаются 1 раз/день, запиваются большим количеством воды. Режим приема каждого препарата имеет свои особенности. Таблетка ловастатина выпивается вместе с ужином, остальные лекарства можно принимать до, после или во время еды.

Статины, имеющие небольшой период выведения из организма ( , флувастатин), необходимо принимать вечером. Ночью печень синтезирует максимальный объем холестерина, что позволяет препарату остановить большее количество реакций. Питавастатин желательно принимать перед сном, но это необязательное требование. , выводится медленнее. Поэтому их прием не привязан к времени суток. Но важно придерживаться какой-то схемы: принимать только утром, только днем или только вечером.

Большинство статинов необходимо глотать целиков. Это не касается таблеток от холестерина, имеющие специальные насечки для облегчения деления.

Для минимизации побочных эффектов дозу статина увеличивают постепенно. Перед началом курса таблеток пациент сдает анализ крови на холестерин, ЛПНП, ЛПВП, триглицериды. Исходя из полученных значений, наличия факторов риска развития осложнений, заболевания, некоторых других моментов врач определяет стартовую дозировку препарата.

Оценку эффективности статина проводят через 2-4 недели (зависит от препарата). Для этого больной повторно сдает анализ крови на холестерин, липопротеиды, нейтральные жиры. Если показатели не достигли целевого значения, дозу увеличивают.

Каждое лекарство имеет максимальную суточную дозу. Часто серьезные побочные эффекты развиваются именно на фоне приема погранично допустимой дозы препарата. Максимальная суточная доза статинов:

• ловастатина, симвастатина, флувастатина, аторвастатина – 80 мг;
• правастатина, розувастатин – 40 мг;
• питавастатина – 4 мг.

Разница между вероятностью развития нежелательных реакций при приеме обычных и максимальных доз розувастатина настолько велика, что инструкция содержит список противопоказаний отдельно для 5-20 мг, отдельно для 40 мг.

Побочные действия

Побочные действия статинов от холестерина включают как легкие недомогания, так и серьезные патологии. К счастью распространенные нежелательные реакции обычно несерьезные, временные. Наиболее распространенными являются:

• ринит, фарингит;
• головная боль;
• слабость;
• общее недомогание;
• запоры, метеоризм, при приеме некоторых препаратов – поносы;
• мышечные, суставные боли;
• повышение сахара крови, что повышает риск развития сахарного диабета у предрасположенных к нему людей;
• аллергии.

К нечастым побочным эффектам лекарств от холестерина относятся:

• потеря аппетита, веса;
• бессонница;
• ночные кошмары;
• головокружения;
• ухудшение памяти;
• периферическая нейропатия;
• туманное зрение;
• шум в ушах;
• гепатит;
• панкреатит;
• красная, чешущаяся сыпь;
• акне;
• дефицит энергии;
• быстрая мышечная утомляемость.

Редкие осложнения, наличие которых может быть противопоказанием для назначения статинов в будущем:

• рабдомиолиз;
• желтуха;
• отек Квинке;
• раздвоение зрения;
• почечная недостаточность.

Механизм развития нежелательных реакций неизвестен. Существует 7 основных теорий, но ни одна из них не доказана. Опасность применения состоит в том, что осложнения, существенно нарушающие качество жизни, развиваются не сразу. Часто от них страдают те, кто принимают лекарство длительное время. Однако, врачи считают, что польза от применения статинов превышает вред, если человек имеет показания к их назначению, не имеет противопоказаний.

Противопоказания

Чтобы избежать побочных эффектов статинов, лекарства не стоит назначать людям при:

• непереносимости любого компонента препарата, включая лактозу;
• миопатии;
• острых заболеваниях печени, почек;
• беременности, включая планируемую;
• кормлении грудью.

Максимальная доза розувастатина имеет дополнительный список противопоказаний:

• люди монголоидной расы;
• умеренная почечная недостаточность;
• алкоголизм.

Побочные эффекты от приема статинов на детский организм изучены не для всех препаратов. Большинство не разрешается применять несовершеннолетним.

При назначении лекарственных средств в дополнение к статинам, необходимо проверить разрешен ли их совместный прием. Особенно много фармакологических противопоказаний имеют симвастатин, ловастатин, правастатин, флувастатин.

Склонность к развитию побочных реакций

Побочные эффекты на фоне приема статинов у некоторых людей развиваются чаще, чем у остальных. К факторам риска относятся:

• алкоголизм;
• заболевания печени, почек, в том числе в прошлом;
• недостаточность щитовидной железы;
• высокие физические нагрузки;
• непереносимость других статинов;
• одновременный прием нескольких медикаментов для снижения холестерина;
• генетическая предрасположенность к мышечным заболеваниям;
• старческий возраст (старше 65);
• выраженная гипотензия;
• женский пол;
• низкий индекс массы тела.

Для предупреждения побочных эффектов у предрасположенных к ним людей, лечение начинают с самых минимальных дозировок. Максимальная доза препаратов от холестерина для таких пациентов обычно снижена. На протяжении всего курса необходимо контролировать состояние здоровья пациентов, регулярно сдавать анализы крови.

Как смягчить побочные действия статинов

Людям, которым прием ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы приносит значительный дискомфорт, рекомендовано обсудить со своим врачом способы смягчения нежеланных реакций. Побочные эффекты от статинов можно облегчить несколькими способами:

• «Лекарственные каникулы». Иногда симптомы заболеваний или возрастные изменения ошибочно принимают за осложнения от приема лекарств, снижающих холестерин. Во время перерыва наблюдайте за изменениями самочувствия. Если симптомы не исчезает, есть смысл искать причину, лечить основное заболевание.
• Смена статина. Возможно, вам не подходит назначенный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы или нужен препарат с меньшей выраженностью конкретного побочного эффекта. Например, максимальные дозы симвастатина обладают более выраженным миотоксическим эффектом чем другие статины.
• Уменьшение дозировки. Снижение дозы может значительно улучшить самочувствие. К сожалению, уровень холестерина может вырасти.
• Снижение физических нагрузок. Вероятность развитие, тяжесть миопатии увеличиваются, если человек, принимающий статины, активно занимается спортом. Около 25% спортсменов испытывают мышечную слабость, боли, судороги. Попробуйте снизить интенсивность физических нагрузок и понаблюдать за изменениями самочувствия.
• Другие гиполипидемические средства. Хотя статины считаются лучшими медикаментами для снижения холестерина, ЛПНП, при выраженных нежелательных реакциях есть смысл попробовать комбинировать их с другими препаратами. Иногда за счет взаимодействия лекарств удается уменьшить дозировку статинов, но сохранить эффект.
• Добавки Коэнзима Q10 (убихинона). По одной из версий, большинство осложнений от приема статинов объясняется их способностью блокировать синтез коэнзима Q10 – вещества, который необходим клетке для получения энергии. Эта теория окончательно не подтверждена. Но поскольку прием добавок не приносит вреда, а иногда несет пользу, можно попробовать.

Все перечисленные методы необходимо согласовывать с врачом. Самостоятельная смена тактики опасна серьезными осложнениями.

Если не получается избавиться от побочных эффектов полностью или свести негативные реакции до приемлемого уровня нужно обсудить с врачом возможность отмены статинов. Перед этим нужно взвесить все «за» и «против». Иногда стоит потерпеть легкие недомогания, но уберечь себя от инсульта или инфаркта.

Литература

1. Jill Seladi-Schulman. How Can I Safely Come Off Statins? 2017
2. Alyson Lozicki, PharmD. Know the Facts: Why Some People Think Statins Are Bad for You, 2017
3. Satish Ramkumar, Ajay Raghunath, Sudhakshini Raghunath. Statin Therapy: Review of Safety and Potential Side Effects, 2016

Последнее обновление: Январь 21, 2020

Для цитирования: Аронов Д.М. Плеотропные эффекты статинов // РМЖ. 2001. №13. С. 578

ГНИЦ профилактической медицины МЗ РФ, Москва

В последние годы у статинов обнаружено множество новых терапевтических свойств, которые не связаны с их гиполипидемическим действием, хотя в некоторых случаях один и тот же эффект может быть достигнут и липидным, и нелипидным действием статинов. Речь идет о так называемых плеотропных, т.е. дополнительных эффектах препаратов, не зависящих от их основного механизма действия (табл. 1).

Феномен плеотропии свойственен многим лекарственным средствам. Наиболее яркими и хорошо известными из них являются, например, антиаритмические свойства хинидина (противомалярийного средства), дифенина (противосудорожного средства) или дезагрегационные свойства ацетилсалициловой кислоты - классического противовоспалительного средства.

Влияние статинов на барьерную функцию эндотелия

Одним из важных свойств эндотелия является его барьерная функция, предупреждающая проникновение посторонних элементов (микробов, липидов как per se, так и включенных в макрофаги). Vоn Nieum Amеrongen и соавт. (2000) изучали влияние симвастатина на проницаемость и барьерную функцию эндотелия. У кроликов Ватанабе с наследственной гиперхолестеринемией лечение симвастатином в течение 1 месяца приводило к достоверному снижению проникновения синей краски Эванса через эндотелий грудной и брюшной аорты указанных кроликов; снижалась также возможность проникновения через эндотелий окисленных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Уровень холестеринемии у кроликов под влиянием лечения снижался, но недостоверно; не наблюдалось также регрессии атеросклеротических бляшек за указанный срок лечения.

Приведенные данные доказывают, что в лабораторных условиях получены новые данные, свидетельствующие о наличии у одного из статинов достаточно выраженного влияния на барьерную функцию эндотелия, препятствующую проникновению через монослой эндотелия как модифицированных ЛПНП, так и синей краски Эванса.

Влияние статинов на эндотелиальную дисфункцию

Наиболее важным является способность статинов влиять на нарушенную функцию артериального эндотелия. Следует оговориться, что эндотелиальную дисфункцию статины корригируют двояко:

Опосредованно через нормализацию липидного спектра крови;

С помощью прямого воздействия на эндотелий (вне зависимости от воздействия на липидный спектр крови).

Последнее и считается плеотропным эффектом. Нормализующее влияние статинов на эндотелиальную дисфункцию установлено многими авторами (Huggies et al., 1998; Laufs et al., 1998, Mullen et al., 1997 и др.). Наиболее доказательными являются результаты исследований Laufs et al, (1998).

Авторы обрабатывали эндотелий вен голени человека окисленными ЛПНП в присутствии симвастатина и ловастатина. Окисленные ЛПНП при экспозиции в течение 72 часов вызывали уменьшение РНК и белка синтетазы эндотелиальной окиси азота NO (на 91±1% и 67±8% соответственно). Добавление к эндотелию симвастатина и ловастатина увеличивало экспрессию эндотелиальной NO в 3,8 и в 3,6 раза соответственно и полностью предупреждало ингибирующий эффект окисленных ЛПНП. Авторы приходят к выводу о том, что ингибирование ГМГ-КоА редуктазы статинами усиливает экспрессию эндотелиальной NO-синтетазы вне зависимости от гиполипидемической активности препарата. Вместе с тем доказан факт нормализации функции эндотелия и под влиянием улучшения липидного спектра крови.

Nakashima с соавт. (1996) лечили малой дозой симвастатина (5 мг/день) больных с гиперхолестеринемией свыше 220 мг/дл. До начала лечения, а также через 4 и 12 недель терапии в плазме крови определяли концентрацию окиси азота (NO). Через 4 недели лечения симвастатином произошло снижение уровня общего холестерина на 17%, ХС ЛПНП - на 15% при отсутствии достоверной динамики липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Концентрация NО в крови при этом достоверно не изменилась. Через 12 недель лечения уровень ЛПНП практически оставался на том же уровне, что и на 4-й неделе лечения, но при этом отмечено достаточно значимое (с 33 мг/дл до 39 мг/дл, р<0,05) увеличение уровня ХС ЛПВП. Именно в это время авторы обнаружили значительное (на 69% от исходного) повышение концентрации NO (<0,002). Авторы пришли к выводу о том, что в данном случае не снижение уровня атерогенных липидов, а повышение концентрации ЛПВП явилось причиной усиления выработки NО.

Установлено, что под влиянием ингибирования ГМГ-КоА редуктазы диаметр стенотически пораженного сегмента артерии в ответ на введение аденозина расширяется, и кровоток по нему увеличивается на 45% по сравнению с показателями до лечения. В нормальных сегментах пораженной венечной артерии введение аденозина после терапии не приводило к увеличению кровотока. Этот факт может иметь существенное значение. Восстанавливая нормальную функцию эндотелия, симвастатин выступает в роли сосудорасширяющего средства на месте самого препятствия кровотоку. Выявленный феномен может явиться одним из главных объяснений механизма антиишемического действия липидкорригирующей терапии (Huggins и соавт., 1998).

Shige и соавт. (2001) выявили, что лечение симвастатином приводит к увеличению скорости пульсовой волны артерий ног, но не аорты. Авторы связывают этот феномен с улучшением кровотока в артериях мышечного типа под влиянием усилившейся выработки эндотелиальной NО. Установлено также, что после лечения симвастатином степень снижения уровня ЛПНП прямо коррелирует со степенью восстановления вазодилатации артерий мышечного типа. Наибольший вазодилатирующий эффект наблюдался при снижении уровня ЛПНП крови менее 100 мг/дл (Shechter и соавт., 2000).

Таким образом доказано, что статины обладают способностью восстанавливать функцию эндотелия и тем самым способствовать нормальному вазомоторному ответу венечных и периферических артерий. Следует подчеркнуть, что это свойство статинов проявляется даже при малых дозах и для этого не требуется продолжительных сроков лечения. Через месяц после начала терапии уже можно обнаружить признаки улучшения функции эндотелия по результатам исследования кровотока в сосудах предплечья в ответ на введение ацетилхолина (O’Driscol et al., 1997). Симвастатин у больных гиперхолестеринемией уже через месяц уменьшает экспрессию антигена к тканевому фактору моноцитов и снижает активность тканевого фактора моноцитов, что может играть роль в предотвращении атерогенеза и улучшения клинического течения КБС.

Сосудорасширяющее и антиишемическое действие статинов

Статины обладают явным антиишемическим влиянием на миокард. Этот эффект напрямую связан с восстановлением нормальной функции эндотелия артерий. Выражается он в уменьшении приступов стенокардии и признаков ишемии миокарда при физической нагрузке. Антиишемическое действие установлено практически у всех статинов. При этом у больных, принимавших статины, значительно снижается величина депрессии сегмента S-T, увеличивается время до наступления ишемии при нагрузочной пробе (De Devitiis и соавт., 1996), выявляется значительное снижение периферического сопротивления в периферических артериях.

Улучшение перфузии миокарда наблюдается при лечении статинами, не сопровождается качественными изменениями состояния венечных артерий. Это связано с тем, что в данном случае большее значение имеет функциональный, нежели морфологический компонент состояния венечного кровообращения.

Антитромбогенное действие статинов

Ferro и соавт. (1997) задались целью выяснить, влияет ли симвастатин напрямую на экспрессию тканевого фактора моноцитов, играющих определенную роль в патогенезе тромбообразования.

В результате исследования было установлено, что у леченных симвастатином больных активность тканевого фактора и антигена к нему снизилась в обоих случаях в три раза (р<0,0002, р<0,002), в то время как в контрольной группе не произошло никаких сдвигов. Снизилась также концентрация суммы фрагментов тромбина (р<0,001). Это подтверждает предположение о прямом влиянии статина на процессы тромбогенеза. Часть эффектов препарата направлена на предотвращение тромбообразования, чем и можно объяснить быстрое (1-2 мес) уменьшение тромботических осложнений при отсутствии каких-либо сдвигов в морфологии коронарного атеросклероза.

Как известно, ведется интенсивный поиск методов профилактики тромбоза шунтов после операции АКШ.

В этом плане интересны результаты исследований Christensеn (1999). 77 больных с гиперхолестеринемией более 6,2 ммоль/л, которым предстояло подвергнуться АКШ, за 4 недели до операции были рандомизированы на получающих и не получающих симвастатин (20 мг/день). Липидные показатели крови больных I группы перед операцией оказались несравненно предпочтительнее. По остальным биохимическим и клиническим показателям, а также по характеру и объему операции шунтирования группы не отличались между собой. В послеоперационном периоде (через 7 дней) у больных II группы гипертромбоцитоз (>400000) наблюдался в 81%, а у больных I группы - в 3% случаев. Таким образом, обнаружено новое свойство симвастатина - способность предупреждать постоперационный тромбоцитоз , являющийся предиктором тромботических осложнений. В антитромботическом влиянии симвастатина определенную роль играют и благоприятные изменения со стороны вязкости крови и микроциркуляции. Установлено, что через 6 недель лечения симвастатином у больных с гиперлипидемией происходит снижение вязкости крови, что приводит к явному улучшению микроциркуляции в легких, о чем судили по достоверному снижению объема эритроцитов в легочном капиллярном ложе (Pintaric и соавт., 2001).

Влияние статинов на пролиферацию гладкомышечных клеток

Статины обладает сложным влиянием на пролиферацию гладкомышечных клеток стенки артерии. Известно, что гиперхолестеринемия усиливает деление и рост гладкомышечных клеток. В опытах на крысах установлено, что в культуре гладкомышечных клеток все статины (кроме правастатина) подавляют их воспроизводство, что напрямую связано с ингибированием внутриклеточного синтеза холестерина; добавление к культуре клеток мевалоната (важной промежуточной субстанции на пути синтеза холестерина) восстанавливает прежнюю пролиферативную активность. Способность подавлять пролиферацию гладкомышечных клеток, а также миоцитов имеет прямое отношение к подавлению наклонности стенки артерии к атеросклерозу, поскольку именно пролиферация клеток стенки артерий является начальным этапом заболевания.

Противовоспалительные свойства статинов

В последнее время все больше подтверждений получает гипотеза о важной роли воспаления и иммунных реакций организма в генезе атеросклероза и, особенно, его осложнений и обострений (Shеonfeld et al., 2001). С учетом этого особую ценность представляют исследования, посвященные влиянию статинов на воспаление. Установлено, что симвастатин уменьшает на 48% выраженность асептического воспаления, вызванного инъекцией сarriginen (экстракт из ирландского мха) в кожу экспериментальных мышей, получавших симвастатин. Поскольку у мышей не было гиперхолестеринемии, и уровень липидов не менялся, Sparrow и соавт. (2000) считают, что противовоспалительный эффект симвастатина не зависит от липидного фактора. В исследовании Kothe и соавт. (2000) было установлено, что церивастатин оказывает противовоспалительное действие на макрофаги, инфицированные Chlаmydiа pneumonia. Таким образом, статины обладают противовоспалительным действием как при асептическом, так и при инфекционном характере воспаления . Установлено, что чем выше уровень С-реактивного белка (СРБ) (наиболее важного маркера воспаления) в крови больного, тем выше частота осложнений атеросклероза и смертность от них. Статины, успешно подавляя воспалительный процесс в сосудах (о чем можно судить по нормализации уровня С-реактивности белка), значительно и быстро улучшают течение атеросклеротической болезни сердца, головного мозга, периферических артерий. Это особенно ярко видно на примере лечения больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда (ОИМ) статинами. В рандомизированных исследованиях больные с указанными заболеваниями, получавшие статины (симвастатин, правастатин и др.), погибали достоверно реже, чем больные, не получавшие их (рис. 1 и 2).

Рис. 1. Риск смерти у больных, перенесших ОИМ, в зависимости от лечения статинами
JAMA, 2001, 285, 431-435

Рис. 2. Выживаемость больных ОИМ, в зависимости от уровня СРБ и лечения статинами
Horne et al; Am.J.Cardiol., 2000, 36, 6

Роль симвастатина как иммунодепрессанта

В связи с быстро возрастающим числом больных КБС, которым производится операция на сосудах сердца, приобретает актуальность свойство симвастатина предотвращать развитие атеросклероза в шунтированных сосудах, а также в артериях трансплантированного сердца (Wenke и соавт., 1997; Valantine и соавт., 1997). Установлено также необычайно быстрое прогрессирование атеросклероза венечных артерий после пересадки сердца реципиентам. В связи с этим представляют существенный интерес результаты рандомизированного проспективного исследования, в котором 2 группы больных, которым была произведена трансплантация донорского сердца, наблюдались в течение 4 лет. Группы реципиентов были одинаковы по возрасту, половому составу, весу, наличию сопутствующего сахарного диабета, степени гиперхолестеринемии до операции; одинаковы были возраст доноров, отношение: цитомегаловирус - позитивные доноры/цитомегаловирус - отрицательные рецепиенты. Одна группа больных после операции получала антиатеросклеротическую диету и симвастатин, начиная с первого послеоперационного дня в начальной дозе 5 мг с увеличением дозы, необходимой для достижения целевого уровня ЛПНП в пределах 110-120 мг/дл. Другая группа находилась только на гиперхолестеринемической диете. Четырехлетние наблюдения установили достоверно лучший липидный профиль у получавших симвастатин, достоверно большую их выживаемость за срок наблюдения, существенную разницу в атеросклеротическом заболевании венечных артерий (соотношение 1:2 в пользу больных группы симвастатина). В основной группе наблюдался 1 случай отторжения донорского сердца, в контрольной группе - 5 случаев. Хотя разница не была статистически значимой (вероятнее всего, из-за малого числа больных в сравниваемых группах), сама тенденция представляется весьма обнадеживающей.

В связи с быстро возрастающим числом больных КБС, которым производится операция на сосудах сердца, приобретает актуальность свойство симвастатина предотвращать развитие атеросклероза в шунтированных сосудах, а также в артериях трансплантированного сердца (Wenke и соавт., 1997; Valantine и соавт., 1997). Установлено также необычайно быстрое прогрессирование атеросклероза венечных артерий после пересадки сердца реципиентам. В связи с этим представляют существенный интерес результаты рандомизированного проспективного исследования, в котором 2 группы больных, которым была произведена трансплантация донорского сердца, наблюдались в течение 4 лет. Группы реципиентов были одинаковы по возрасту, половому составу, весу, наличию сопутствующего сахарного диабета, степени гиперхолестеринемии до операции; одинаковы были возраст доноров, отношение: цитомегаловирус - позитивные доноры/цитомегаловирус - отрицательные рецепиенты. Одна группа больных после операции получала антиатеросклеротическую диету и симвастатин, начиная с первого послеоперационного дня в начальной дозе 5 мг с увеличением дозы, необходимой для достижения целевого уровня ЛПНП в пределах 110-120 мг/дл. Другая группа находилась только на гиперхолестеринемической диете. Четырехлетние наблюдения установили достоверно лучший липидный профиль у получавших симвастатин, достоверно большую их выживаемость за срок наблюдения, существенную разницу в атеросклеротическом заболевании венечных артерий (соотношение 1:2 в пользу больных группы симвастатина). В основной группе наблюдался 1 случай отторжения донорского сердца, в контрольной группе - 5 случаев. Хотя разница не была статистически значимой (вероятнее всего, из-за малого числа больных в сравниваемых группах), сама тенденция представляется весьма обнадеживающей.

С одной стороны такой блестящий результат, несомненно, является следствием липидснижающей терапии с помощью статинов, с другой стороны - значительное уменьшение степени и случаев отторжения вживленного сердца донора заставляет думать о собственно иммунодепрессантной активности статинов. Вспомним данные о способности статинов регулировать ДНК в клетках, ингибировать хемотаксис моноцитов. регулировать цитотоксичность Т-лимфоцигов и ингибировать клеточную цитоксичность, связанную с клеточными антителами. В опытах с культурой клеток установлено, что подобно циклоспорину, ловастатин оказывает иммуносупрессивный эффект путем ингибирования синтеза интерлейкина-2 в активированных Т-лимфоцитах. Этот эффект был заблокирован, когда к культуре клеток был добавлен интерлейкин-2. Таким образом, циклоспорин и ловастатин (а возможно, и все статины - речь идет о групповом свойстве статинов) действуют синергично; вдобавок через механизм нормализации липидного спектра крови они еще обладают антиатеросклеротическнм эффектом. Не является ли такое сочетание свойств статинов идеальным для сохранения пересаженного сердца?! Вполне обоснованно Valantine и Schroeder (1997) предлагают всем больным с пересаженным сердцем сразу после операции назначать лечение статинами.

Гипертрофия левого желудочка и симвастатин

Известно, что гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) сердца ассоциируется с плохим прогнозом КБС и других заболеваний сердечно-сосудистой системы. Достижение регресса ГЛЖ различными антигипертензивными средствами (b-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, диуретики и др.) считается одним из важных достижений терапии. Lorenzo и соавт. (2000) представили экспериментальные данные по влиянию симвастатина на ГЛЖ, вызванную у крыс, у которых был моделирован стеноз аорты с помощью танталового кольца, помещенного на аорту. Крысы со стенозом аорты и без него были рандомизированы на группы получающих 40 мг/кг симвастатина и неполучающих его. Под воздействием симвастатина у крыс со стенозом аорты наблюдалось уменьшение Сd к4, ответственного за синтез белка и увеличение Р-27 КipI (ответственного за торможение продукции белка миоцита). Это сопровождалось у крыс со стенозом аорты снижением энддиастолического давления левого желудочка. Таким образом впервые показано, что представитель статинов (симвастатин), влияя на регуляцию экспрессии митохондриального РНК и синтез белка митохондриальных клеток, предотвращает развитие гипертрофии левого желудочка, непосредственной предпосылкой которого является снижение давления в левом желудочке сердца, во время диастолы. Неясно, является ли эта способность индивидуальной особенностью симвастатина или же это присуще и другим статинам.

Статины и деменция

Деменция вследствие болезни Альцгеймера и церебро-сосудистых заболеваний у лиц старшего возраста представляет собой серьезную медико-социальную проблему. Более 10% лиц старше 65 лет страдают этими заболеваниями. Известно, что в развитие деменции вовлечены, в том числе, сосудистые и липидные факторы. В частности, болезнь Альцгеймера развивается преимущественно у лиц с аллелем апо Ее4. Эти и другие соображения явились основанием для изучения возможной протективной роли липидкорригирующих средств по отношению к деменции у пожилых людей. Jick и соавт. (2000) из базы данных Великобритании выбрали 1136 чел в возрасте 50-85 лет для составления основной (лица с гиперлипидемией и деменцией) и контрольной (лица без деменции) групп.

Определяли риск развития деменции у групп больных с гиперлипидемией, получавших статины (преимущественно симвастатин), получавших фибраты или никотиновую кислоту и лиц с гиперлипидемией, никогда не применявших липидкорригирующей терапии. Были обнаружены впечатляющие различия по риску развития деменции в группах. У больных, получавших по поводу гиперлипидемии статины, риск развития деменции был самым низким (0,29) и достоверно (р<0,002) отличался от показателей больных двух других групп (у лечившихся фибратами и никотиновой кислотой - 0,96, у нелечившихся гиполипидемическими средствами - 0,72; p>0,05; разница недостоверна). Аналогичные данные о роли статинов получены Wolozin и соавт. (2000) в отношении болезни Альцгеймера.

Поскольку больные с гиперлипидемией, леченные фибратами и никотиновой кислотой, имели риск развития деменции, равный риску у нелечившихся статинами больных, можно предположить, что феномен влияния статинов на деменцию обусловлен нелипидными факторами, т.е. речь идет о плеотропном эффекте.

Статины и желудочковые нарушения ритма сердца высокой градации

Выявлена удивительная способность длительной терапии статинами (в т.ч. симвастатином) улучшать прогноз у больных с тяжелыми желудочковыми нарушениями ритма. De Sutter и соавт. (2000) наблюдали в течение более 4 лет две одинаковые группы больных, которым был имплантирован искусственный дефибриллятор в связи с наличием у них частых желудочковых тахикардий и фибрилляции сердца с повторными эпизодами клинической смерти. Одна группа больных сразу после операции принимала статины или фибраты, другая - нет. Через 4,1 года была выявлена существенная разница между группами в частоте показателя «летальные случаи и госпитализация» (15% в группе гиполипидемических средств, 45% - в контрольной группе), а также в частоте пароксизмов фибрилляции сердца и желудочковых тахикардий (р<0,01).

Влияние статинов на насыщение желчи холестерином

Симвастатин и ловастатин достоверно снижают насыщение желчи холестерином. Считается, что это свойство может быть использовано для растворения холестериновых камней желчного пузыря при сочетанном применении симвастатина и урсодеоксихолевой кислоты. Описан положительный результат такой терапии. При лечении в течение 6 месяцев симвастатином (20 мг/день) в сочетании с урсодеоксихолевой кислотой (750 мг/день) произошло растворение 20 камней желчного пузыря диаметром 2-3 мм (Bateson, 1990).

Статины предотвращают перелом костей

В последние годы было обнаружено, что у больных, длительно принимающих статины, реже случаются переломы костей таза и нижних конечностей, и таким образом они могут служить не только профилактике сердечно-сосудистых инцидентов, но и переломов костей у пожилых людей (Cumming и Bauer, 2000). Установлено, что именно статины (симвастатин и ловастатин), а не другие гиполипидемические препараты (фибраты или другие гиполипидемические лекарства) достоверно уменьшают в популяции больных старше 50 лет частоту переломов бедренной кости. Эти сведения были получены при анализе данных, относящихся к популяции из 91611 человек старше 50 лет. Среди указанной популяции было 28340 человек, принимающих липидкорригирующую терапию в связи с гиперлипидемией, 13271 человек с гиперлипидемией, не получавших указанной терапии, и 50000 человек без гиперлипидемии. Среди всей этой популяции случилось 3940 переломов костей. После подбора одинаковых по индексу массы тела, курению, числу визитов к врачу, приему кортикостероидов и эстрогенов были составлены сопоставимые группы больных с гиперлипидемией, получавших и неполучавших статины (ловастатин, симвастатин). Оказалось, что в группе получавших статины риск перелома костей был на 45% меньше, чем в аналогичной группе больных, не получавших статинов (Meier и соавт., 2000).

Аналогичным образом был проанализирован клинический материал врачей общей практики Нью Джерси (США), включающий 6110 больных, оперированных по поводу перелома бедренной кости. Риск перелома бедренной кости у лечившихся статинами был на 71% меньше, чем у аналогичных больных, не получавших статинов (Wong и соавт., 2000). Как и в предыдущей работе, больные с гиперлипидемией, получавшие фибраты или другие гиполипидемические средства, не имели такого преимущества.

При исследовании плотности позвонков, костей таза и нижних конечностей у женщин в постменопаузе, принимавших разные статины (симвастатин - 51%) и не принимавших их (соответственно 41 и 100 женщин), установлено, что плотность костей у первых была выше, чем у женщин контрольной группы (Edwards и соавт., 2000).

Эти и немногочисленные другие данные (в том числе экспериментальные на животных) обосновывают наличие у статинов совершенно неожиданных терапевтических свойств - влияние на формирование костной ткани. Совсем недавно было установлено, что статины (церивастатин) оказывают подобный эффект благодаря их способности стимулировать выработку костьобразующего белка 2 - фактора роста пролиферации и созревания остеобластов и формирования в конечном итоге костной ткани (Mundy и соавт., 1999; Comming и Bauer, 2000). Считается, что благодаря выявленному феномену статины предупреждают и даже лечат остеопороз у пожилых людей.

Заключение

Как видно из приведенного обзора, статины ни в коем случае нельзя рассматривать только как гиполипидемическое средство. На рис. 3 представлены кривые выживаемости больных, перенесших инфаркт миокарда и подвергшихся операции плеоцекального шунтирования. Благодаря исключению из процесса всасывания пищевых жиров части тонкого кишечника уровень ЛПНП снизился вскоре после операции на 40% и сохраняется на целевом уровне более 10 лет. У оперированных больных выживаемость достоверно лучше, чем у больных контрольной группы. Но разница в частоте летальных исходов и инфарктов миокарда стала достоверно выявляться лишь через 4 года. В то же время у больных, получавших в исследовании 4S симвастатин, подобное расхождение кривых смертности произошло уже через 2 года, т.е. на 2 года раньше, чем при «чистой» гиполипидемической терапии (рис. 4). Ускорение клинического эффекта статина на 2 года, безусловно можно объяснить комплексом нелипидных положительных эффектов статинов.

Catad_tema Атеросклероз - статьи

Статины – основное лекарственное средство для реального снижения смертности от ИБС

Профессор Д.М. Аронов
ФГБУ «Государственный научно–исследовательский центр профилактической медицины» МЗ и СР, Москва

В 2005 г. были опубликованы данные о значении статинов, ацетилсалициловой кислоты (АСК), b-блокаторов и ингибиторов АПФ в снижении общей (то есть от всех причин) смертности у британских больных . Сведения, представленные в статье, были взяты из британской базы медицинских данных за 1996-2004 гг. За этот период были извлечены сведения о предоставлении больным указанных лекарств в аптеках страны. В группах больных была произведена стандартизация по многим антропометрическим и клиническим параметрам.

Оказалось, что при монотерапии статинами произошло самое значительное снижение общей смертности - на 47%. АСК - вторая по значимости: она снизила смертность на 41% (на 6% меньше, чем статины). При добавлении к этой паре веществ b-блокаторов или ингибиторов АПФ снижение смертности достигало апогея - 83 и 71% соответственно!

Следует добавить, что британским больным выписывали рецепт на получение лекарств каждые 2 мес. что отражалось в электронной базе аптеки. Видимо, частое общение британских больных с врачом способствовало высокой приверженности лечению и, соответственно, его высокой эффективности. Повторяем, что больше половины этого эффекта приходилось на долю статинов.

Если бы и в России существовала такая высокая организация лечебного процесса и со стороны врачей, и со стороны больных, смертность в когорте кардиологических больных была бы гораздо ниже. Тем более, что один из статинов последней генерации -розувастатин - выступил эффективным средством для первичной профилактики коронарного атеросклероза и его осложнений (табл. 1).

Таблица 1. Сводные данные по результатам исследований по первичной профилактике коронарной болезни сердца (КБС) с помощью статинов

Первичная профилактика и статины

Представленные в таблице 1 первые 3 исследования широко известны . Представляет особый интерес исследование - JUPITER, в котором объектом воздействия явилась не гиперхолестеринемия, а асептическое слабовыраженное воспаление (по данным изучения уровня С-реактивного белка (СРВ) с помощью высокочувствительного метода).

Основной целью исследования JUPITER стало изучение способности розувастатина предотвращать сердечно-сосудистые происшествия у практически здоровых лиц среднего возраста с низким или нормальным уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) (2 мг/л). Велось длительное наблюдение (5 лет) в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании. Больные принимали либо 20 мг розувастатина, либо - плацебо. Систолическое артериальное давление (САД) больных обеих групп было одинаковым и равнялось 134 мм рт. ст., диастолическое (ДАД) - 80 мм рт. ст. Биохимические параметры крови обеих групп больных достоверно не отличались и находились в пределах нормы или ниже. Курили 15,7 и 16,0% пациентов соответственно, ИБС в семейном анамнезе отмечена в 11,2 и 11,8% случаев, метаболический синдром выявлен у 41,0 и 41,8% больных, АСК принимали 16,6 и 16,0% больных соответственно в группе плацебо и розувастатина.

В основную группу были включены 8857 пациентов, в контрольную - 8864. Иначе говоря, различий между сравниваемыми группами больных не отмечалось. Первичные конечные точки представлены в таблице 2.

Таблица 2. Первичные конечные точки исследования JUPITER (n = на 100 человеко-лет наблюдения)

Параметр	Плацебо (n=8901)	Розувастатин (n=8901)	Уровень опасности 95%	Снижение относительного риска (%)	Р
Первичная конечная точка (СС-смерть, ОИМ, инсульт, ОKC, реваскуляризация)	251 (1,36)	142(0,77)	0,56	44	<0,001
Нефатальный ИМ	62 (0,33)	22(0,12)	0,35	65	<0,001
Нефатальный инсульт	58(0,31)	30(0,16)	0,52	48	0,003
Реваскуляризация артерий	131 (0,71)	71 (0,38)	0,54	44	<0,0001
ОКС	27(0,14)	16(0,09)	0,59	41	0,09
СС-смерть, инсульт, ОИМ	157(0,55)	83 (0,45)	0,53	47	<0,001
Реваскуляризация или ОKC	143(0,77)	76(0,41)	0,53	47	<0,001

На рисунке 1 представлены кривые общей смертности. Как видно, расхождение кривых начинается через 1 год и достигает к концу наблюдения 20% в пользу больных, получавших розувастатин.

Рис. 1. Исследование JUPITER: кривые общей смертности

Комбинированная конечная точка представлена на рисунке 2. Видно, что сумма случаев СС-смерти, нефатального ОИМ, нефатального инсульта, ОКС, реваскуляризации артерий снизилась за период наблюдения на 44%, т.е. почти вдвое!

Рис. 2. Исследование JUPITER: первичные конечные точки

Ridker P et al. N Eng I Med 2008;359: 2195-2207

Весьма важная информация содержится на рисунке 3, где представлены различия между больными разных клинических подгрупп. Речь идет о половой принадлежности, возрасте, наличии АГ, метаболического синдрома, семейной предрасположенности к ИБС, о высоком и низком риске по системе фремингемской шкалы. Из левой части рисунка видно, что у сопоставляемых подгрупп больных результаты лечения были одинаковы (все значения р>0,05). Это означает, что розувастатин одинаково помогает больным всех представленных подгрупп. Что касается значений снижения риска СС-событий во всех подгруппах, то они лежат в полосе между 0,6-0,4 ед. При переводе на проценты это означает, что относительный риск сердечно-сосудистых событий был снижен на 40-60%. Эти цифры впечатляют и свидетельствуют об очень высокой эффективности розувастатина в предупреждении атеросклеротических осложнений при первичной профилактике. Напомним, что в исследование включали практически здоровых людей с низким или нормальным уровнем ХС ЛНП, но с повышенным уровнем СРБ (4,2 мг/л в группе розувастатина, 4,3 мг/л - в контрольной).

Рис. 3. Исследование JUPITER: анализ клинической эффективности в подгруппах больных

Рассмотрим, как изменились основные биохимические параметры больных в процессе наблюдения. В конце исследования разница между группами розувастатина и плацебо по уровню ХС ЛНП составила (-50%), по уровню триглицеридов (-17%), по уровню холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП) - 4%, а по уровню СРБ-(-37%).

Как видно из таблицы 1, в первых двух исследованиях по первичной профилактике КБС с совокупным числом больных более 13 000 человек, имеющих факторы риска, применялись правастатин и ловастатин. В исследовании с правастатином (Западно-шотландское исследование WOSCOPS ) общая смертность от всех причин за 5 лет снизилась на 22%, собственно коронарная смертность - на 33%. Примерно такие же результаты получены и в известном американском техасском исследовании с ловастатином. За 5 лет фатальный и нефатальный инфаркты миокарда сократились в наблюдаемой популяции на 40%, потребность в реваскуляризации - на 33%, а первый крупный коронарный инцидент происходил на 37% реже, чем в группе плацебо.

В предпоследнем крупном исследовании по первичной профилактике ИБС ASCOT-LLA в связи с наличием артериальной гипертонии и гиперлипидемии 10 305 больных были рандомизированы на прием 10 мг аторвастатина или плацебо сроком на 5 лет, но Наблюдательный совет по безопасности и эффективности исследования в сентябре 2002 г. сообщил, что LLA ветвь ASCOT показала статистически высокодостоверное снижение первичных конечных точек и инсульта (снижение на 29%, рВторичная профилактика и статины

Число больных, страдающих манифестированной КБС, в России исчисляется миллионами, и среди них практически не проводится вторичная профилактика.

Как видно из таблицы 3, в исследованиях по вторичной профилактике, проведенных по правилам медицины, основанной на доказательствах, с общим числом включенных в исследование более 40 000 больных с КБС, установлено, что произошло снижение риска смертности от коронарной болезни сердца в пределах 24-42%, общей смертности от всех причин - на 12-43%. Отмечалось также значительное уменьшение случаев фатального и нефатального ИМ и инсульта, потребности в АКШ .

Таблица 3. Сводные данные по результатам вторичной профилактики ИБС с помощью статинов

Число больных	Название исследования, статин, длительность лечения	Снижение риска на:
4444	Скандинавское исследование 4S, симвастатин, 5,4 года	Общая смертность - 30% Коронарная смерть - 42% «Крупные» коронарные инциденты -34%
4159	CARE, правастатин, 5 лет	Фатальная КБС или нефатальный ИМ - 24% Все случаи ИМ - 25%
9014	LIPID, правастатин, 5 лет	Коронарная смерть - 24% Общая смертность - 23% Фатальный и нефатальный ИМ - 29% Потребность в АКШ - 24%
1054	FLARE, флувастатин, 6 мес.	Все случаи смерти и нефатальный ИМ - 34%
20536	Heart Protection Study, симвастатин, 6 лет	Общая смертность -12% Все сердечно-сосудистые инциденты - 24%, Инсульт - 27%
3086	MIRACL, аторвастатин, 4 мес.	Смерть, нефатальный ИМ и другие кардиальные инциденты -16% Фатальный и нефатальный инсульт - 50% Прогрессирующая стенокардия с госпитализацией - 26%
1600	GREACE, аторвастатин, 3 года	Общая смертность - 43% Нефатальный инсульт-47% Фатальный ИМ - 57%

Таким образом, установлено, что все статины обладают свойством достоверно и существенно снижать не только риск коронарных событий, включая смерть от них, но и общую смертность.

Антиатерогенное действие статинов, установленное в упоминавшихся выше исследованиях, приводит в конечном итоге к самому главному эффекту лечения больных атеросклерозом - к достоверному снижению смертности от ишемической болезни сердца и головного мозга. Причем статины эффективны как при первичной профилактике у людей с факторами риска, так и при вторичной профилактике, т.е. у больных с манифестированными заболеваниями атеросклеротического характера.

Влияние статинов на коронарный атероматоз

Существует более 10 исследований по изучению динамики коронарного атеросклероза под влиянием гиполипидемических средств с помощью повторной коронарографии. Самым впечатляющим среди них является исследование ASTEROID с применением розувастатина.

Это единственный препарат, который уменьшил объем бляшек коронарной артерии и увеличил диаметр пораженной артерии у 64-78% пациентов при применении разных методических подходов при повторном интракоронарном УЗИ сердца .

Поданным исследования ASTEROID, в котором применялся метод внутрикоронарного УЗИ высокого разрешения , 507 больных из 53 центров США, Канады. Европы и Австралии исследовались с интервалом в 24 мес, получая в течение этого времени розувастатин в дозе 40 мг/сут. Было отмечено снижение уровня ХС ЛНП с 130,4 мг/дл до 60,8 мг/дл (снижение на 53,2%, р3 (рНа рисунке 4 представлена оригинальная картинка УЗИ конкретного участника исследования. Левая часть рисунка представляет вид артерии изнутри с наличием атеромы, площадь которой (на рис. Atheroma Area) равна 10,16 мм 2 до лечения розувастатином, а правая часть - ту же артерию с атеромой через 24 мес. Площадь бляшки уменьшилась до 5,81 мм (-43%). Площадь наружной эластичной мембраны (ЕЕМ) сократилась с 16,35 до 11,77 мм 2 .

Рис. 4. Внутрикоронарное УЗИ до и после лечения розувастатином

Таким образом, новейший статин - розувастатин - оказался весьма эффективным антиатеросклеротическим средством.

Плейотропные эффекты статинов

Почему гиполипидемический препарат розувастатин мог сыграть такую важную роль? Ответ на этот вопрос был получен в 80-е годы прошлого столетия.

Дело в том, что у всех статинов выявлены благоприятные терапевтические эффекты, не связанные с их гиполипидемическим действием. Эти эффекты являются неожидаемыми, дополнительными. Это богатый дар природы нашим больным и врачам. Благодаря этим эффектам спектр терапевтических возможностей статинов (т.е. гиполипидемических средств) увеличивается многократно .

В таблице 4 в самом кратком изложении представлено многообразие плейотропных эффектов статинов, выявленных к настоящему времени. Несмотря на то, что эти свойства присущи всей группе статинов, имеются некоторые различия в их проявлении со стороны отдельных представителей группы.

Таблица 4. Плейотропные эффекты статинов [Д.М. Аронов, 2008]

Эффекты	Механизмы		Срок
	Лип.	Нелип
I. Влияние на эндотелий:
	-	+	>1 мес.
- сосудорасширяющий (усиление экспрессии NO-синтетазы => увеличение выработки N0 => вазодилатация)	+	+	>1-3 мес.
	+	+	>4-6 мес.
Антиишемический эффект	+	+	3 мес.
Антитромботический эффект - ↓ агрегации тромбоцитов - ↓ тромбогенности крови - фибринолиза	+	+	1-3 мес.
II. Влияние на атерогенез
- сохранение (восстановление) барьерной функции	-	+	1 мес.
- подавление пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, фибробластов	-	+	6 дней
- противоспалительный эффект	?	+	200 дней
- укрепление покрышки атероматозной бляшки (снижение активности металлопротеаз)	+	+	<4 мес.
- повышение устойчивости к перекисному окислению липидов	+	+	>2 года
- стабилизация нестабильных атеросклеротических бляшек	+	+	>4-6 мес.
- предотвращение постпрандиальной гипер- и дислипидемии	+	?	3 мес.
III. Другие кардиальные эффекты
-антиаритмический	-	+	>2-3 мес.
- регресс ГЛЖ	-	+	6 мес.
- гипотензивный эффект	-	+	2 мес.
- предупреждение атеросклероза и кальциноза аортального кольца и клапанов	-	+	годы
- предотвращение недостаточности кровообращения	-	+	5 лет
- предотвращение инсультов головного мозга	+	+	3-5 лет
- усиление ангиогенеза	-	+	1 год
IV. Влияние на другие органы и системы
- улучшение прогноза у больных сахарным диабетом обоих типов, предупреждение новых случаев СД деменций	+	+	3-4 года
- снижение риска болезни Альцгеймера и сосудистых	?	+	6 мес.-З г.
- иммунодепрессивный	-	+	6 мес.
- снижение риска остеопороза, переломов костей	-	+	>3 лет
- снижение насыщения желчи холестерином, растворение холестериновых камней	+	-	6 мес.

Поскольку плейотропные эффекты проявляют свою эффективность в ближайшие дни и недели от начала болезни, они играют ключевую роль в стабилизации так называемых «нестабильных атероматозных бляшек». При этом статины:

• уменьшают объем большого липидного ядра, состоящего из полужидких эфиров холестерина за счет их резорбции;
• подавляют воспалительный процесс, обязательно сопутствующий нестабильной атероме за счет снижения выделения активированными макрофагами цитокинов, медиаторов воспаления (тканевой фактор некроза), интерлейкина-1 и интерлейкина-6;
• предохраняют фиброзную оболочку бляшки от разрушения металлопротеазами, продуцируемыми активированными макрофагами;
• подавляют склонность к тромбообразованию на локальном и системном уровнях;
• увеличивают сосудорасширяющий резерв артерий. Тем самым статины способствуют стабилизации нестабильной атеромы в течение ближайших 6-14 нед. предотвращая драматические (острый ИМ, нестабильная стенокардия, инсульт) и трагические клинические исходы (внезапная смерть).

Каковы сроки наступления плейотропных эффектов? Значение этого вопроса состоит в том, что достижение с помощью статинов тех или иных клинических результатов может быть ранним или поздним, а это имеет практическое значение.

Например, для ангиографически диагностируемого торможения коронарного атеросклероза и его частичного регресса требуется 2-3 года непрерывного лечения статинами. Этот эффект - самый главный для статинов и зависит от основного их свойства - достижения и длительного поддержания гиполипидемии .

Для стабилизации нестабильных бляшек требуется не менее 4-6 мес. лечения. Этот феномен главным образом зависит от суммы плейотропных эффектов, объединяющих частные эффекты: восстановление (улучшение) функции эндотелия, противовоспалительная активность, предотвращение выработки металлопротеаз, разрушающих соединительнотканную основу покрышки атероматозной бляшки, антиоксидантное действие и, видимо, другие эффекты.

Один из главных эффектов статинов - улучшение нарушенной функции эндотелия , приводящее к сосудорасширяющему эффекту и предотвращению патологического вазоспазма под влиянием введения ацетилхолина, развивается уже через 24 ч после приема разовой дозы статина . Антиишемический эффект статинов в группе больных ИБС со стабильной стенокардией отчетливо обнаруживается по результатам суточного мониторирования электрокардиограммы и нагрузочной пробы уже через 2 мес. от начала лечения . При назначении больным всего лишь 5 мг симвастатина через 4 нед. концентрация оксида азота (NO) - основного сосудорасширяющего вещества - возросла на 35%, а через 12 нед. - на 69% (рСледует отметить, что при патологии сердца, не связанной с атеросклерозом (сердечная недостаточность при идиопатической кардиомиопатии), улучшение состояния кровотока плечевой артерии при введении в нее ацетилхолина, увеличение кровотока, снижение концентрации вазоконстрикторного фактора эндотелина-1, а также предсердного натрийуретического пептида произошли через 6 нед. лечения аторвастатином в дозе 40 мг/сут. .

Установлено, что кроме увеличения концентрации N0 под влиянием статинов происходит (через 2 нед от начала лечения) улучшение биоусвояемости продуцируемых эндотелием NO .

Важно отметить, что для поддержания достигнутого улучшения функции эндотелия требуется продолжение приема статинов. Через 36 ч после прекращения приема аторвастатина его вазодилатирующий эффект исчезал .

Другой важный общеклинический эффект статинов - противовоспалительный, также развивается быстро - через 2 нед. .

Этот срок достижения плейотропного эффекта статинов нельзя считать абсолютно объективным, поскольку авторы не выполняли последовательного серийного анализа исследуемых показателей с 1-го дня, а следовали срокам, принятым протоколом исследования (обычно через 2, 4, 6, 12, 24 нед. и т.д.)

Если бы исследование изучаемых параметров производилось более часто и с первых дней, то можно было бы выявить и более ранние сроки наступления эффектов. Так, A. Link и соавт. изучали динамику ряда показателей воспаления у больных с ОКС через 1, 3 и 42 дня с момента поступления больных в стационар. Оказалось, что уже через 72 ч розувастатин достоверно снижал уровни противовоспалительных цитокинов: тканевого а-фактора некроза, интерферона-у и стимулировал продукцию важного иммуномодулятора - Т-лимфоцитов.

Существует ли дозозависимость в развитии плейотропных эффектов статинов? Да, существует. Это определенно установлено в отношении вазодилатирующего потенциала эндотелия , подавления асептического воспаления интимы, способности подавления нестабильности атероматозной бляшки.

Заслуживает более подробного упоминания исследование бостонских авторов , изучавших клиническое значение повышенного уровня СРВ, определяемого высокочувствительным методом у 3813 больных с разными формами ОКС. Выживаемость больных, получавших более высокие дозы симвастатина и включенных в группу лечения симвастатином раньше, была выше, а степень снижения концентрации СРВ у них была значительно больше, чем у больных, получавших меньшую дозу статина и приступивших к лечению в поздние сроки.

Примерно к таким же выводам пришли Г.П. Арутюнов и соавт. при лечении 211 больных с ОКС. При максимальной дозе аторвастатина достоверное снижение уровня СРВ наступало уже к 14-му дню лечения, чего не было отмечено при приеме минимальной дозы.

Еще более впечатляют результаты 4-летнего лечения и наблюдения за 889 пациентами с ИМ, с момента поступления в стационар рандомизированно получавшими симвастатин или плацебо . Смертность больных в группе статинов была достоверно меньше, чем в группе плацебо. Но особенно впечатляющими оказались результаты применения статинов у больных ОИМ. отнесенных к пятой, самой высокой, квинтили уровня СРВ. Если у подобных больных в группе плацебо смертность достигала 18,5% за 4 года, то у больных, получавших симвастатин, она была в 4 раза ниже (4,6%).

У женщин в пре- и постменопаузе малая доза аторвастатина (10 мг/сут.) снижала уровень СРВ на 47 и 58% через 3 и 6 мес. лечения соответственно. Одновременно уменьшалось отношение «тканевый активатор плазминогена/ингибитор тканевого активатора плазминогена-1» на 31 и 40% соответственно. Снижение этого показателя имеет отношение к усилению антикоагуляционного потенциала крови и также было дозозависимым .

Свободные радикалы кислорода (СРК) играют весьма негативную роль в функционировании сердечно-сосудистой системы. Основным источником СРК является активизация оксидазы никотинамиддинуклеофосфата (НАДФ).

Увеличение количества СРК ведет к целому ряду явлений, вносящих вклад в развитие атеросклероза, гипертонии, сахарного диабета, нарушений ритма сердца и т.д. С точки зрения кардиологии наиболее важными последствиями усиления образования СРК, ведущими к так называемому оксидативному стрессу, являются избыточное образование окисленных ЛНП, подавление биоактивности NO, ремоделирование различных тканей, в том числе миокарда. При этом стимулируются гиперплазия, пролиферация или апоптоз клеток. Под влиянием СРК активизируются ЛНП, стимулируя злокачественное течение атеросклероза с быстро наступающими осложнениями, происходят активация тромбоцитов, лейкоцитов, моноцитов и их превращение в макрофаги; нарушается функция мембран клеток, в том числе проводящей системы сердца. СРК являются следствием оксидативного стресса и сами стимулируют формирование ионов кислорода (О 2-). Таким образом создается порочный круг самовоспроизведения негативных факторов, угрожающих сердечно-сосудистой системе . Этот порочный круг может быть прерван антиоксидантами.

Надежды на теоретически возможное благоприятное воздействие естественных антиоксидантов на оксидативный стресс, к сожалению, не оправдались. Отрицательные результаты применения а-токоферола, b-каротина, аскорбиновой кислоты и других так называемых «естественных антиоксидантов» широко известны.

К счастью, оказалось, что статины являются действенным средством подавления оксидативного стресса . Еще в 1993 г. было показано, что симвастатин. добавленный к предварительно активированным моноцитам/макрофагам человека, дозозависимо подавлял их способность к окислению липидов. При добавлении к симвастатину мевалоната, т.е. при восстановлении синтеза ХС через образование мевалоновой кислоты (как это происходит в естественных условиях) восстанавливалась способность активизированных макрофагов к окислению ЛНП. Это является прямым доказательством антиоксидантной эффективности статинов . Об этом же свидетельствуют результаты экспериментов с кроликами, которых кормили пищей, богатой ХС. Половина из них получали флувастатин. Концентрация O 2 в стенке аорты кроликов из группы статинов была достоверно меньше, чем у кроликов контрольной группы . В другом исследовании флувастатин предотвратил атероматоз аорты кроликов, уменьшил выраженность оксидативного стресса .

При разовом приеме 40 мг розувастатина за 24 ч до процедуры внутрикоронарного баллонирования предотвращалось ишемическое повреждение миокарда. Об этом свидетельствовало достоверно более низкое значение креатинфосфокиназы (КФК) и тропонина I у больных, получавших розувастатин .

У больных с АГ и дислипидемией розувастатин достоверно снижал концентрацию интерлейкина-6, тканевого а-фактора некроза опухоли, глутатионредуктазы. глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы (все значения рТаким образом, впервые с помощью розувастатина получены данные, свидетельствующие об одновременном разнонаправленном благоприятном влиянии препарата на предшественников эндотелиальных клеток, возможность хоуминга стволовых клеток, улучшение эндотелиальной и усиление насосной функций сердца у пациентов с ХСН с низкой фракцией выброса (ФВНедавно в России зарегистрирован генерический розувастатин фармацевтической компании «Эгис» под названием Розулип . Появление генерика компании, хорошо зарекомендовавшей себя в России, безусловно, увеличит число пациентов, принимающих статины, и поможет в лечении и профилактике основных кардиоваскулярных заболеваний и их серьезных осложнений.

ЛИТЕРАТУРА
1. Hippisly-Cox J., Coupland С. Effect of combinated of drugs on all cause mortality: nested case-control analysis//BMJ. - 2005. - Vol. 330 - P. 1059-1063
2. Ridker P. M., Danielson £, Fonseca FA et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359 (21). - P. 2195-2207.
3. Shepherd J., CobbeS.M., Ford I., Isles C.G. etal. For the West of Scotland Coronary Prevention Study Group Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia l/H. Engl. J. Med. - 1995 - Vol. 333 (20). - P. 1301-1307.
4. Downs G.R., Clearfield M., Weis S. et al. Primary prevention of acute coronary events with lova-statin in men and women with average cholesterol levels: Results of Air Force Texas coronary Atherosclerosis Study//JAMA. - 1998. - Vol. 279 - P. 1615-1622.
5. Sever P.S., Dahlof В., Poulter N.R. et al. For the ASCOT Investigations. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-ave-rage cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomized controlled trial // Lancet. - 2003. - Vol. 361. - P. 1149-1158
6. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. -1994. - Vol. 344. - P. 1383-1389
7. Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M.A. et al. Cholesterol and Recurrent Events (CARE) investigators: inflammation, pravastatin and the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels//Circulation. - 1998 - Vol. 98. - P. 839-844.
8. Lipid Study groop// Атеросклероз. - 242. - C.401.
9. 4. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with Simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomized placebo controlled trial//Lancet. - 2002. - Vol. 360. - P. 7-22.
10. Athyros V.G., PapageorgiouAA., Mercouris B.R. et al. Treatment with atorvastatin to the National Cholesterol Educational Program goal versus «usual» care in secondary coronary heart disease prevention. The GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation (GREACE) study//Curr. Med. Res. Opin. - 2002 - Vol. 18 (4). - P. 220-228.
11. Schwartz G.G., OlssonAG, Ezekowitz M.D. etal. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. The MIRACL Study: a randomized controlled trial //JAMA - 2001. - Vol. 285. - P. 1711-1718
12. Serruys P. W., Foley D.P., Jackson G. et al. A randomized placebo-controlled trial of fluvastatin for prevention of restenosis after successful coronary ballon angioplasty; final results of the Fluva-statin Angioplasty Restenosis (FLARE) trial//Eur. Heart. J. - 1999. - Vol. 20. - P. 58-69
13. NissenS.E., NichollsSJ., Sipahi I. etal. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial//JAMA. - 2006. - Vol. 295 (13). - P. 1556-1565
14. Аронов ДМ. Плейотропные эффекты статинов // Кардиология. - 2008. -№8.- С. 60-68.
15. Аронов ДМ. Лечение и профилактика атеросклероза. - М.: Триада-Х, 2000. -С. 411.
16. Boven van A., Jukema J.W., Zwinderman A.N. etal. on behalf of the REGRESS Study Group Reduction of transient myocardial ischemia with pravastatin in addition of the Conventional treatment in patients with angina pectoris//Circulation. - 1996 - Vol. 94.-P. 1503-1505
17. WassmannS., Paul A., HennenB. etal. Rapid effect of3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibition on coronary endothelial function//Circ. Res. -2003. - Vol.31. -P. 98-103.
18. Nakashima Y., Toyokawa Т., Tanaka S. etal. «Simvastatin increases plasma N02- andN03-le-vels in patients with hypercholesterolemia»//Atherosclerosis. - 1996. - Vol. 127. - P. 43-47.
19. StreyCH., VoungJM. etal. Short-term statin treatment improves endothelial function and ne-urohormonal imbalance in normocholesterolaemic patients with non-ischaemic heart failure // Heart. - 2006 - Vol. 92 (11).- P. 1603-1609.
20. John S., Delles C., Jacobi J., Schlaich M.P. Rapid improvement of nitric oxide biovailability after lipid–lowering therapy with cerivastatin within two weeks // J. Am. Coll. Cardiol. – 2001. – Vol. 37 (5). – P. 1351–8135.
21. Taneva E., Borucki K., Wiens L Early effects on endothelial function of atorvastatin 40 mg twice daily and its withdrawal//Am. J. Cardiol. - 2006 - Vol. 97(7). - P. 1002-1006.
22. Арутюнов Г.П., Карцева Т.П., Воеводина Н.Ю. и др. Влияние агрессивной терапии симва-статином у больных с острым коронарным синдромом и исходно нормальным уровнем ХС ЛПНП на сердечно-сосудистые исходы (ЛАОКООН), пилотное рандомизированное исследование// Тер. арх. - 2005. -№9- С. 53-60.
23. Link A., Ayadhi Т. et al. Rapid immunomodulation by rosuvastatin in patients with acute coronary syndrome//Eur. Heart. J. - 2006. - Vol. 27. - P. 2945-2955
24. Fichtischerer S., Schmidt-Lucke С et al. Differential effects of shot-term lipid lowering with ezetimibe and statins on endothelial function in patients with CAD clinical evidence for «pleotropic» functions of statin therapy// Eur. Heart. J. - 2006. - Vol. 27(10).-P. 1182-1190.
25. Eto M., Rathgeb L, Cosentino F. etal. Statins blunt thrombin-induced down-regulation of endothelial nitric oxide synthase expression in human endothelial cells//J. Cardiovasc. Pharmacol. -2006. - Vol. 45(5). - P. 663-667
26. Morrow D.A, de Lemos J.A. et al. Clinical relevance of C-reactive protein during follow-up of patients with acute coronary syndromes in the Aggrastat-to-Zocor Trial// Circulation. - 2006. -Vol. 114:4.-P. 281-288
27. Muhlestein J.В., Anderson J.L, Home B.D. et al. Intermountain Heart Collaborative Study Group. Early effects of statins in patients with coronary artery disease and high C-reactive protein//Am. J. Cardiol. - 2004. - Vol. 94 (9). - P. 1107-1112.
28. Ushiroyama T, Nosaka S., Ueks M. Short-term effects of low-dose atorvastatin on inflammatory status and lipid profiles in perimenopausal hypercholesterolemic hypertriglyceridemic women // Int. J. Cardiol. - 2006. - Vol. 113 (1). - P. 66-75.
29. Galle J., Hansen-Hagge T et al. Impact of oxidized low density lipoprotein on vascular cells// Atherosclerosis. - 2006. - Vol. 7 - P. 219-226.
30. GirouxLM., DavignonJ., HaruszewiczM. Simvastatin inhibits the oxidation of low-density lipoproteins by activated human monocyte-derived macrophages// Biochim. Biophys. Acta. - 1993. -Vol. 1165(3).-P.335-338.
31. Sumi D., Hayashi T, Thakur NX. et al. A HMG-CoA reductase inhibitor possesses a potent an-tiatherosclerosis effect other than serum lipid lowering effects - the relevance of endothelial nitric oxide synthase and superoxide anion scavenging action//Atherosclerosis. -2001. - Vol. 155(2). - P. 347-357.
32. Rikitake Y, Kawashima S. et al. Anti-oxidative properties of fluvastatin, an HMG-CoA reductase inhibitor, contribute to prevention of atherosclerosis in cholesterolfed rabbits//Atherosclerosis. -2001. - Vol. 154 (1). - P. 87-96
33. Cay S., Cagirci G, Sen /V. et al. Prevention of peri-procedural myocardial injury using a single high loading dose of rosuvastati//Cardiovasc. Drugs Ther. - 2010. - Vol. 24 (1). - P. 41-47.
34. Gomez-Garcia A., Martinez Torres G, Ortega-Pierres LE. et al. Rosuvastatin and metformin decrease inflammation and oxidative stress in patients with hypertension and dyslipidemia // Rev. Esp. Cardiol. - 2007. - Vol. 60 (12). - P. 1242-1249.
35. ErbsS., BeckE.B., LinkeA. etal. High-dose rosuvastatin in chronic heart failure promotes vas-culogenesis, corrects endothelial function, and improves cardiac remodeling-results from a randomized, double-blind, and placebo-controlled study // Int. J. Cardiol. - 2011. - Vol. 146(1). - P. 58-63
36. Parson H.K., Bundy M.A., Dublin C.B. et al. Pleiotropic effects of rosuvastatin on microvascular function in type 2 diabetes//Diabetes Metab. Syndr. Obes. - 2010. - Vol. 3. - P. 19-26.
37. Tapia-Perez J.H., Sanchez-Aguilar M., Torres-Corzo J.G etal. Effect of rosuvastatin on amnesia and disorientation after traumatic brain injury (NCT003229758) // J. Neurotrauma. - 2008. -Vol. 25 (8). - P. 1011-1017.

Федоров Леонид Григорьевич

Статины могут принести больше вреда, чем пользы, так как в ряде случаев они негативно влияют на состояние организма. Употребляя препараты, снижающие холестерин, можно ухудшить работу печени, почек, головного мозга и других органов. Поэтому в их назначении нужно соблюдать осторожность. Начинают обычно с небольших доз, наблюдая за реакцией.

Вероятность и частота возникновения побочных реакций

Хоть статины и известны своим положительном действии на лечение атеросклероза, но при длительном употреблении возникает ряд других проблем со здоровьем.

Большинство исследователей утверждают, что эти препараты помогают снизить риск сердечно-сосудистых осложнений. Но гарантии, что риска для здоровья нет, не существует, так как прием любых медикаментов в течение длительного времени негативно влияет на состояние здоровья.

Вероятность развития осложнений выше, если пациент употребляет большие в течение нескольких лет. Чтобы избежать неприятных симптомов и вовремя обнаружить нарушения, пациентам рекомендуют периодически сдавать кровь на анализ. Если в результатах будет повышение ферментов печени и других показателей, то дозировку снижают или подбирают другие методы для нормализации липидного обмена.

Негативное влияние статинов на организм

На каждый орган препараты для снижения уровня липопротеидов низкой плотности влияют по-разному.

На печень

Редким побочным эффектом приема статинов считается поражение печени, так как самая большая нагрузка приходится именно на этот орган. Чтобы его выявить, назначают биохимический анализ крови для исследования уровня АСТ и АЛТ. Это печеночные ферменты, если они повышены в 3 раза, это говорит о разрушении клеток печени.

Проблема сопровождается повышенной утомляемостью, потерей аппетита, дискомфортом и болями справа под ребрами. В серьезных случаях темнеет моча, желтеет кожа и склеры глаз. Это состояние представляет серьезную опасность и требует лечения.

На мышцы и суставы

Вред статинов чаще всего проявляется в повреждении мышечной ткани. Пациент при этом жалуется на слабость и боль в мышцах. Подтвердить развитие побочного эффекта можно с помощью биохимического анализа крови на КФК. Эти показатели должны изучить перед началом терапии и периодически проверять их. Пятикратное повышение является поводом для подбора лечения.

На органы пищеварения

В процессе лечения статинами многие жалуются на изжогу, болезненность в животе, тошноту и нарушение стула. Длительный курс лечения негативно влияет на состояние желудка и кишечника.

Эти препараты приводят к перегрузке поджелудочной железы. Поэтому, если изначально она слабая, то от длительного приема лекарств возникает острое воспаление, при котором формируются некротические очаги.

На нервную систему

Есть случаи забывчивости во время приема статинов. Некоторые пациенты жалуются на расфокусированность мышления, нарушение концентрации внимания. Эти проблемы чаще слабо выражены и проходят после прекращения терапии. Также возможно развитие идиопатической невропатии.

Ряд больных жалуются на возбуждение нервной системы после приема медикаментов. Это состояние не проявляется в обычной жизни, но не позволяет нормально расслабиться и заснуть. В этой ситуации корректируют дозировку или назначают дополнительные средства для нормализации сна.

На сердце и сосуды

Побочные действия статинов распространяются на сердце и сосуды и способствуют развитию склерозирования артерий.

Это связано со свойством статинов разрушать коэнзим Q10. Его используют митохондрии для производства аденозинтрифосфорной кислоты. Из нее организм получает энергию.

Из-за отсутствия АТФ истощаются клетки. Так как особенно в энергии нуждается сердечная мышца, то эффект истощения в этом участке тела выражен сильнее.

Также под воздействием статинов происходит разрешение белка гем А, транспортирующего железо и кислород к сердцу, что дополнительно ограничивает энергоснабжение сердца.

Исследования доказали, что после длительного применения препаратов снижается выработка витамина К, который обеспечивает защиту артерий от формирования атеросклеротических бляшек.

Также они приводят к блокировке селенопротеинов. Это состояние способствует развитию сердечной недостаточности, дилатационной кардиомиопатии из-за недостатка селена.

Как ни странно, распространенность сердечной недостаточности в мире усугубляется частым назначением статинов для предотвращения атеросклероза.

На органы дыхания

Побочное действие статинов на организм человека проявляется изменением в легких по типу фосфолипидоза.

Легочные проявления напоминают интерстициальную пневмонию с острым бронхитом. Также под воздействием лекарства повышается давление в легочной артерии.

Такая реакция возможна при употреблении препаратов в течение длительного времени.

На почки и мочевыводящую систему

Статины запрещены при патологиях почек. Также они приводят к рабдомиолизу. Из-за дефицита холестерина нарушается функционирование мембран клеток скелетных мышц, повышается уровень креатинфосфокиназы и развивается почечная недостаточность в острой форме.

На эндокринную систему

Перегрузка поджелудочной железы, что часто происходит под влиянием статинов, приводит к тому, что орган не может полноценно вырабатывать инсулин. Его уровень то повышается, то снижается. В связи с постоянными колебаниями показателей глюкозы в крови наблюдается значительное ухудшение самочувствия.

Поэтому в первые дни после начала лечения необходимо тщательно следить за состоянием больного.

Также среди побочных эффектов статинов выделяют негативное влияние на уровень тестостерона. Это связано с тем, что данный гормон синтезируется с участием холестерина. Поэтому, чем его меньше, тем ниже уровень тестостерона.

Недостаток гормона приводит к нарушению полового влечения и эректильной дисфункции. Но точных доказательств влияния медикаментов на тестостерон не существует, так как у некоторых мужчин даже с низким содержанием холестерина эректильная функция сохраняется в норме.

Развитие катаракты

Побочные действия статинов у пожилых людей проявляется нарушением зрения. Статины, которые используются в терапии атеросклероза, позволяют справиться с повышенным содержанием холестерина в крови, но некоторые врачи утверждают, что они повышают риск помутнения хрусталика.

Данные основывались на результатах исследований среди двух групп добровольцев, которые употребляли статины больше года. У 27% и 7% процентов из них возникли нарушения в органах зрения в виде помутнения хрусталика.

Хоть пациенты и употребляли разные препараты из группы статинов, но все они оказывают похожее действие и способствуют ухудшению состояния органов зрения.

Поэтому в вопросах назначения медикаментов нужно оценить их пользу и потенциальный вред. Но если пациенту грозит инсульт или инфаркт, то прибегают к статинам, несмотря на риск.

При более благоприятной ситуации прибегают к другим методикам, чтобы привести в норму показатели холестерина в крови.

Аллергические реакции

Противопоказанием для приема статинов является предрасположенность к аллергическим реакциям. Если организм не воспринимает вещество, входящее в состав препаратов, то лучше от них отказаться, так как симптомы могут быть очень опасными.

Если вначале лечения появились высыпания, кожный зуд, красные пятна на коже и другие проявления гиперчувствительности, лучше подобрать другой вариант терапии. Это поможет избежать опасных осложнений в виде ангионевротического отека и анафилактического шока.

Заключение

Вред статинов для организма, по отзывам врачей, преувеличен. Считается, что с помощью этих препаратов избежать опасных заболеваний и увеличить продолжительность жизни. Но в некоторых случаях побочные эффекты довольно опасные. Чаще всего статины вызывают рабдомиолиз.

Это патологическое состояние, приводящие к некрозу мышечной ткани, выходу миоглобина в крови и развитию недостаточности почек. Также от статинов страдает печень. Длительное употребление лекарств вызывает разрушение гепатоцитов. Поэтому перед назначением медикаментов рекомендуется взвесить все плюсы и минусы и провести подробное обследование.